Povzeto po predavanju Robert Klamroth, MD, PhD na EHC kongresa v Copenhagnu, ki je potekal od 7.10 do 9.10.2022.
Pregled terapij, ki so na voljo
Na volijo imamo faktorsko terapijo, s katero nadomeščamo manjkajoči faktor za strjevanje krvi. Slabosti te terapije so, da se faktor prejema intravenozno in da je njegova razpolovna doba kratka, zaradi česar, ga moramo prejemati precej pogosto.
Naslednji korak v zdravljenju so faktorji s podaljšanim delovanjem, ki jih je potrebno jemati redkeje. Ker je krivulja izločanja faktorja položnejša, nam ti faktorji omogočajo, da je minimalni nivo faktorja, ki ga imamo v krvi višji kot pri standardnih faktorjih.
Naslednja faza v evoluciji zdravljenja so ne-faktorske terapije. Ker te terapije apliciramo podkožno, nam pridejo zelo prav pri otrocih in starejših, kjer so težave z venskim dostopom. Prednosti takšnega zdravljenja je, da ga apliciramo podkožno. Njegova slabost pa, da ne moramo meriti aktivnosti strjevanja krvi, kajti pri tej terapiji ne nadomeščamo manjkajočega faktorja, ki je še vedno 0%.
Zadnja evolucija v zdravljenju, vsaj iz teoretičnega vidika, je genska terapija. Pri njej dosežemo, da jetra pacientov sama proizvajajo manjkajoč faktor za strjevanje. Vrednost tega faktorja lahko izmerimo in to je idealna zaščita pred krvavitvami.
Priporočila pri zdravljenju
Pri zdravljenju pacientov se priporoča optimizacija profilakse glede na individualno farmakokinetiko. V preteklosti je veljalo, da je že 1% faktorja v telesu minimalni nivo, ki preprečuje krvavitve. Danes vemo, da to ni dovolj! Večina zdravnikov zagovarja, da bi moral biti minimalni nivo faktorja v krvi med 3% in 5% ali več.
V Nemčiji npr. že 40 let spremljajo vpliv profilakse na sklepe in ugotovili so, da kljub profilaksičnem zdravljenju, še vedno pride s časom do težav s sklepi. Najbolj problematičen sklep je pri njih gleženj.
Dolgoročen cilj pri zdravljenju je, da bi imeli čim večje ali celo normalne nivoje faktorja. To bi zagotovilo normalno homeostazo in posledično odsotnost krvavitev ter s tem ohranjanje funkcije sklepov in večje možnosti, da uživamo v aktivnem življenju.
Trenutno v Evropi kot standard optimalnega zdravljenja velja individualno prilagojena profilaksa, ki se prilagodi glede na potrebe bolnika in na njegovo farmakokinetiko.
Pri tem nam pomagajo faktorji s podaljšanim delovanjem. Pri faktorju IX oz. hemofiliji B so dosegli celo 5 – kratno podaljšanje razpolovne dobe in sicer iz 17 ur na 90 ur. To zadošča da si faktor apliciramo 1x tedensko ali še redkeje.
Pri faktorju VIII je bila tehnologija podaljšanega delovanja manj uspešna. Trenutno so na voljo faktorji s 1.5 – kratnim podaljšanje razpolovne dobe in sicer iz 12 ur na 19 ur. Težava je v razpolovnem času von Wilebrandovega faktorja na katerega se veže faktor VIII. Razpolovna doba von Wilebrandovega faktorja je 1.5x daljša od faktorja VIII.
Omenjena je bila študija, v kateri so preverjali, če višji nivoji faktorja VIII res pomenijo boljšo zaščito pred krvavitvijo. Imeli so dve skupini bolnikov. Ena je bila na terapiji, kjer je minimalni nivo faktorja oz. traf level dosegel vrednost 1-3%, pri drugi pa 8-12%. In po 12 mesecih takšne terapije so ugotovili, da višji minimalni nivoji faktorja pomenijo manj krvavitev v sklepe. A za vzdrževanje tako visokih nivojev faktorja VIII je bilo, kljub uporabi faktorjev s podaljšanim delovanjem, terapijo potrebno prejemati vsakodnevno.
Da imamo polno zaščito, pa moramo biti adherentni.
Za bolnike, ki zaradi inhibitorjev ali slabega venskega dostopa, ne morajo prejemati faktorja VIII, pridejo prav ne faktorske terapije. Ideja okoli njih je precej enostavna. Ker faktor VIII pri strjevanju krvi zgolj omogoča, da faktor IX aktivira faktor X, so raziskovalci dobili idejo, da bi poskušali zaobiti faktor VIII. V ta namen so uporabili specifično protitelo, ki z eno roko zagrabi faktor IX, z drugo pa faktor X, s čimer poveča generacijo trombina. To zdravilo poznamo kot Emicuzimab.
Obstajajo 4 HAVEN študije uporabe Emicizumaba, pri katerih se razlikujejo odmerki in populacija bolnikov, ki je bila udeležena v študiji (pediatrični, odrasli, z inhibitorji, brez). Odmerki v podkožje se dajejo na 2 tedna ali na 4 tedne.
Cilj pri vseh vrstah zdravljenja je, da bi bilo povprečno število krvavitev na letni ravni 0, a če se dosežejo vrednosti pod 1 je to že odličen dosežek – pri teh izračunih se upošteva srednja vrednosti vseh udeležencev študije. HAVEN študije so pokazale da Emicuzimab omogoča dobro zaščito. Vendar pa je pri takšni terapiji problem nadzorovati učinkovitost homeostaze in so za to potrebni posebni testi. V primeru poškodb in posegov je potrebno še vedno dodajati faktor za strjevanje krvi.
Nove terapije, ki so trenutno v kliničnih študijah
V razvoju je kar nekaj ne-faktorskih terapij, pri katerih poskušajo ponovno ustvariti ravnovesje homeostatskega sistema. Ideja za njimi je preprosta. Imate pro-koagulante, ki povečajo generacijo trombina oz. Fiia. Trombin je potreben, da se ustvari fibrinska mreža oz. stabilen strdek. Pri hemofiliji je težava, da ne pride do zadostne generacije trombina. In ker generacijo trombina nadzirajo inhibitorji, če jih odstranimo, imamo posledično boljšo generacijo trombina in bolniki so zaščiteni pred krvavitvami.
Prednosti take terapije je, da jo lahko uporabimo pri hemofiliji A in B, ter tako pri bolnikih z in brez inhibitorjev. Slabost pa, da v primeru, ko moramo dodati manjkajoči faktor, obstaja večje tveganje za trombozo, saj s terapijo zatremo inhibitorje oz. zaviralce. Trenutno sta v teku dve klinični študiji v tretji fazi. Terapija poteka s podkožnim injiciranjem. Žal so bila v obeh študijah poročila o trombozah. Zato bo potrebna zelo dobra izobrazba bolnikov, kako varno uporabiti faktor za strjevanje krvi, v primeru, da uporabljamo takšno ne-faktorsko terapijo.
Prihodnost zdravljenja z nadomestnimi faktorji za strjevanje krvi pri hemofiliji A je obetajoča.
Na eni izmed zadnjih konferenc je bil predstavljen nov rekombinantni FVIII. Kot je bilo prej omenjeno, je omejitev pri podaljšanju razpolovne dobe faktorja VIII, razpolovna doba von Wilebrandovega faktorja. Z razvojem novega proteina, ki podaljša razpolovno dobo, tako faktorja VIII kot vW faktorja, so uspeli podaljšat razpolovno dobo za 3 do 4 krat.
Trenutno se ta faktor nahaja v zadnji, tretji fazi kliničnega testiranja. V njej so ta, na novo razvit protein, dozirali enkrat tedensko, in sicer z dozo 50IU/kg. Rezultati so zelo obetavni, saj je bilo povprečno število krvavitev na letni ravni manjše od 1. Prednosti pri takšni terapiji pa je ogromno. Nivo faktorja VIII v krvi lahko enostavno izmerimo, minimalna raven faktorja pred novo aplikacijo je 15%, imamo zaščito za 1 teden, v prvih 4 dneh terapije pa je dosežen cilj normalizirane homeostaze. Ker je tretja faze klinične študije pri koncu, bo to zdravilo na voljo v naslednjih letih.
Prihodnost pa je seveda tudi genska terapija.